Der Quarterback (QB) ist der zentrale Spieler der Offense. Er ist der Playmaker und erhält zu Beginn eines Spielzuges den Ball von seinem Center (C), der vor ihm steht, durch dessen Beine nach hinten zugespielt. Damit ist der Center bei jedem Spielzug am Ball. Der Quarterback hat die Aufgabe, den vom Haupttrainer (Headcoach), in manchen Mannschaften auch vom Offense-Trainer (Offensive Coordinator), geplanten Spielzug umzusetzen und notfalls, in Reaktion auf die Spielsituation, anzupassen (Audible). Üblicherweise übergibt er den Ball dann an einen Ballträger (Runningback) oder wirft ihn zu einem Passempfänger (Receiver). Ohne Quarterback kommen nur Special-Teams aus.

Vor dem Quarterback stehen die Offensive Linemen (OL). Sie werden unterschieden in Center, Guards und Tackles (von innen nach außen). Diese üblicherweise sehr großen und schweren Spieler haben die Aufgabe, den Quarterback vor den Verteidigern zu schützen (Pocket-Bildung beim Pass) und bei Laufspielzügen den Weg für den Ballträger freizublocken. Tackles sind dabei die schwersten und kräftigsten Spieler im Angriff. Ihre Aufgabe ist kräftezehrend und erfordert eine hohe Konzentration. Dem steht meist nur wenig Publikumsaufmerksamkeit gegenüber, was diese wichtige Position recht undankbar macht. Guards haben ähnliche Aufgaben wie Tackles. Ein Guard wird gelegentlich auch für so genannte Pull-Manöver eingesetzt. Dabei blockt er nicht von seiner ursprünglichen Position aus, sondern zieht hinter der O-Line nach außen, läuft dann erst feldabwärts und räumt dem Ballträger den Weg frei.

Die Ballträger selber werden Runningback (RB) oder Tailback genannt, da am hinteren Ende der Angriffsformation aufgestellt. Man unterscheidet zwischen Fullback (FB) und Halfback (HB). Der Fullback ist schwerer und kräftiger als der Halfback und wird in Situationen eingesetzt, in denen nur wenige Yards Raumgewinn erzielt werden müssen. Ansonsten fungiert er überwiegend als Vorblocker für den Halfback und als zusätzlicher Blocker bei Passspielzügen. Bei der Aufstellung gibt es auch hier verschiedene Formationen (z. B. Wishbone-, I-, Pro-Formation).

Bei einem Pass wird der Ball vom Quarterback in der Regel zu einem der Wide Receiver (WR) geworfen, der aufgrund seiner hohen Geschwindigkeit sehr schnell und weit in das gegnerische Territorium vordringen kann oder kürzere routes läuft. Weitere Optionen sind die Runningbacks oder Tight Ends. Legale Passempfänger sind alle Spieler außer der O-Line. Mindestens sieben Spieler müssen beim Snap an der Line of Scrimmage stehen.

Der Tight End (TE) ist an einem Ende der Offensive Line aufgestellt, wie ein zusätzlicher Lineman. Er ist aber passempfangsberechtigt. Der Tight End ist ein Allroundspieler, der je nach Situation blockt wie ein Offensive Lineman oder den Ball fängt wie ein Wide Receiver. Zudem wechselt er oft als „Man in Motion" vor dem Snap seine Position, um dann z. B. auch als Vorblocker für Laufspielzüge oder auch selbst als „Runningback" zu fungieren.